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Mar 09, 2024

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 12010 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Die Überwachung der Produkttemperatur während der Lyophilisierung ist besonders während der Prozessentwicklungsphase von entscheidender Bedeutung, da das Endprodukt gefährdet sein kann, wenn seine Prozesstemperatur einen Schwellenwert überschreitet. Darüber hinaus bietet die In-situ-Temperaturüberwachung des Produkts die Möglichkeit, einen optimierten Lyophilisierungsprozess mit geschlossenem Kreislauf zu schaffen. Während herkömmliche Thermoelemente die Produkttemperatur verfolgen können, sind sie invasiv, auf eine Einzelpunktmessung beschränkt und können das Gefrier- und Trocknungsverhalten des Produkts im überwachten Fläschchen erheblich verändern. Diese Arbeit hat eine neue Methodik entwickelt, die nicht-invasive Temperaturüberwachung und umfassende Modellierung kombiniert. Es ermöglicht die genaue Rekonstruktion des vollständigen Temperaturprofils des Produkts im Fläschchen während des Lyophilisierungsprozesses. Die vorgeschlagene Methodik wird experimentell validiert, indem die drahtlos erfassten Daten der Sensoren mit den fortschrittlichen Multiphysik-Simulationen kombiniert werden. Die flexible drahtlose Mehrpunkt-Temperaturmesssonde wird mithilfe von Mikrofertigungstechniken hergestellt und außerhalb des Fläschchens angebracht, was eine genaue Messung der Produkttemperatur ermöglicht.

Lyophilisierung oder Gefriertrocknung ist ein häufig verwendetes und gut etabliertes Verfahren, das entwickelt wurde, um die ursprüngliche Struktur hitzeempfindlicher biologischer und pharmazeutischer Produkte (z. B. Antikörper, Peptide, Impfstoffe) für eine besser handhabbare Langzeitlagerung und -lieferung zu bewahren . Bei der Gefriertrocknung wird Eis aus einem gefrorenen Produkt bei niedrigem Druck durch einen Sublimationsprozess entfernt. Laut dem Bericht „Markets and Markets“ (https://perma.cc/Z34R-6WX2) wird der weltweite Gefriertrocknungsmarkt bis 2025 voraussichtlich 7,3 Milliarden US-Dollar erreichen – gegenüber 4,9 Milliarden US-Dollar im Jahr 2020 – bei einer durchschnittlichen jährlichen Wachstumsrate (CAGR) von 8,2 %. Wie in 1 berichtet, wurden etwa 50 % der neuen injizierbaren/infusionsfähigen Arzneimittel, die in den letzten Jahren von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurden, in steriler Pulverform hergestellt, die eine Lyophilisierung oder eine ähnliche Trocknungstechnologie erforderte.

Typischerweise ist der Gefriertrocknungsprozess in drei Phasen oder Schritte unterteilt: Gefrieren, Primärtrocknung und Sekundärtrocknung. Beim Einfrieren ist die Lösung vollständig gefroren. Im ersten Trocknungsschritt wird der Kammerdruck gesenkt, während dem Material Wärme zugeführt wird, damit das Wasser sublimiert. In dieser Phase wird der größte Teil des Wassergehalts sublimiert. Der sekundäre Trocknungsschritt zielt darauf ab, das gebundene Wasser zu entfernen. In dieser Phase steigt die Regaltemperatur stärker an als in der Primärtrocknungsphase, um jegliche physikalisch-chemische Wechselwirkungen zwischen den Wassermolekülen und dem gefrorenen Material aufzubrechen. Die Produkttemperatur darf während des gesamten Prozesses, insbesondere während der Haupttrocknungsstufe, einen Grenzwert nicht überschreiten. Dieser Schwellenwert ist ein Merkmal des jeweiligen gefriergetrockneten Produkts. Bei amorphen Produkten hängt sie häufig mit der Glasübergangstemperatur des getrockneten Produkts zusammen. Wenn die Schwellentemperatur überschritten wird, kann das getrocknete Endprodukt zusammenbrechen, was zu schlechteren Qualitätsmerkmalen wie einem höheren Feuchtigkeitsgehalt, der zu einem schnelleren Abbau führt, einer längeren Rekonstitutionszeit oder einem unakzeptablen Aussehen führt.

Eine genaue Überwachung des Prozesszustands bezieht sich nicht nur auf die Schwellentemperatur, sondern ist auch erforderlich, um Prozessschwankungen von Maschine zu Maschine und von Durchlauf zu Durchlauf zu verringern. Beispielsweise reagieren der Wärmeübertragungskoeffizient der Fläschchen und das daraus resultierende Temperaturprofil empfindlich auf Schwankungen zwischen verschiedenen Gefriertrocknern und der räumlichen Verteilung der Fläschchen innerhalb eines bestimmten Gefriertrockners. Obwohl solche Unterschiede bei Experimenten im Labormaßstab möglicherweise weniger signifikant sind, können sie bei Maschinen auf Produktionsniveau zu erheblichen Komplikationen führen.

Das Einsetzen von Miniatur-Feinthermoelementen (TCs) in die Lösung, die gefriergetrocknet werden soll, ist heute in der Industrie gängige Praxis2. In dieser Arbeit wurden TCs in das Fläschchen eingebracht, die das Produkt während des Trocknens beeinflussten. Dies liegt daran, dass die Wärmeverteilung im Inneren des Produkts durch die relativ hohe Wärmeleitfähigkeit der Metalldrähte der TCs im Vergleich zur Glasleitfähigkeit verändert wird. Wenn ein TC in direkten Kontakt mit dem Trocknungsmaterial kommt, fungiert es außerdem als Keimbildungsstelle und verändert so den Keimbildungsprozess. Dies kann zu einer anderen Struktur des gefrorenen Kuchens führen3,4,5. Tatsächlich wiesen Bosca et al.6 darauf hin, dass der Effekt bei kleinen Sensoren vernachlässigbar ist; Dennoch sind immer noch Unterschiede im Trocknungsverhalten der Fläschchen mit und ohne TCs zu beobachten. Darüber hinaus ist darauf hinzuweisen, dass herkömmliche Thermoelemente die Temperatur nur an bestimmten Punkten messen, die nicht unbedingt das gesamte Produktvolumen abbilden. Dies führt dazu, dass die Produkttemperatur nur für einen Teil der Primärtrocknungsstufe korrekt gemessen wird7. Außerdem hat die Position eines Thermoelements in einem Fläschchen großen Einfluss auf die Temperaturmessung. Demichela et al. erwähnt, dass Betriebsfehler bei der Positionierung des Thermoelements zu nicht trivialen Unsicherheiten bei der Temperaturmessung führen können8. Trotz dieser Probleme werden herkömmliche TCs häufig verwendet, um interessierende Parameter abzuschätzen, die nicht direkt gemessen werden können, wie z. B. Position und Temperatur der sich bewegenden Front9,10.

Es wurden fortschrittlichere Ansätze vorgeschlagen, um die Produkttemperatur einzelner Fläschchen während des Gefriertrocknungsprozesses zu überwachen. Eine nicht-invasive Methode zur Temperaturüberwachung mit auf die Außenwand gedruckten Dünnschicht-Thermoelementen (TFTCs) wurde von Oddone et al.11 vorgeschlagen. Für die Entfaltung der Fläschchenwandtemperatur auf die Produkttemperatur wird ein vereinfachtes thermisches Modell verwendet. In dieser Arbeit wurden die im Prozess verwendeten Entfaltungsparameter anhand der mit einem herkömmlichen Thermoelement gemessenen Innentemperatur identifiziert; Allerdings kann eine solche Modellierung durch das Vorhandensein eines Thermoelements verzerrt sein12. In unserer vorherigen Arbeit13 wurde eine drahtlose Lösung vorgeschlagen, die auf Sensorelektronik mit geringem Stromverbrauch basiert, um die Produkttemperatur zu messen. Dieser Ansatz löst das Problem der TC-induzierten Erwärmung und ermöglicht gleichzeitig eine direkte Produktmessung. Die Erfassung ist jedoch invasiv und kann das Gefriertrocknungsverhalten beeinträchtigen.

In der Literatur werden mehrere nicht-invasive Lösungen für Temperaturmessungen beschrieben. Einer davon sind die optischen Fasersensoren (OFS)14, die in den Fläschchenboden eingeschmolzen und nicht-invasiv verwendet werden können. Eine andere Lösung ist eine Sputter-Thermoelement-Methode15, die Arrays von Sensoren umfasst. Erwähnenswert ist das Temperatur-Fernabfragesystem (TEMPRIS)16, das aus der Ferne die Energie aus dem elektromagnetischen Feld empfängt. Eine der neuesten Arbeiten von Lietta17 beschreibt den Einsatz der Infrarot-Thermografie zur Überwachung eines Gefriertrocknungsprozesses für Fläschchen. Die Hauptnachteile von OFSs sind die Komplexität der Manipulationen, die zum Verschmelzen der Glasfaser im Boden des Fläschchens erforderlich sind, und die Unmöglichkeit einer automatischen Beladung, wohingegen das gesputterte Thermoelement ebenfalls ein komplexes Herstellungsverfahren erfordert. Die Infrarot-Thermografie-Methode erfordert den Aufbau einer IR-Wärmekamera im Inneren des Gefriertrockners und kann nur die Temperatur der davor stehenden Fläschchen messen. Der Hauptnachteil von TEMPRIS ist die große Größe der invasiven Sonde. Schließlich beschrieb Barresi18 das „Smart Vial“-Konzept, bei dem Thermoelementmessungen von der Seite des Fläschchens durchgeführt wurden, um die Temperatur im Inneren des Fläschchens zu rekonstruieren.

Die Modellierung des Gefriertrocknungsprozesses in einem Fläschchen hat sich in den letzten drei Jahrzehnten weiterentwickelt. Pikal19 und Millman20 haben den Gefriertrocknungsprozess in einem Fläschchen untersucht und eindimensionale numerische Modelle entwickelt. Später entwickelten Mascarencas21 und Sheehan22 Finite-Elemente- und mehrdimensionale Modelle für die primäre und sekundäre Trocknungsmodellierung. Im Jahr 2011 nutzte Koganti23 die Modellierung, um den Designraum der primären Trocknungsstufe des Gefriertrocknungsprozesses zu erstellen. Shivkumar24 hat ein primäres Trocknungssimulations-, Designraumgenerierungs- und Prozessoptimierungstool entwickelt. In einer der jüngsten Arbeiten haben Ravnik et al. schlugen ein numerisches 1D-Modell vor, um den Wärmeübertragungs- und Dampfdiffusionsprozess in einem Fläschchen25 mit genauer Erfassung der Temperaturniveaus im Inneren des Trocknungsmaterials zu simulieren. Das Modell zeigte eine einigermaßen gute Übereinstimmung mit experimentellen Ergebnissen.

In diesem Artikel wird eine neue virtuelle Thermoelement-Technologie vorgestellt, die einen nicht-invasiven, vollständig drahtlosen und robusten Messansatz ermöglicht, der die oben genannten Haupteinschränkungen überwindet. Diese Technologie besteht aus drei Hauptteilen: (a) den flexiblen, nicht-invasiven Mehrpunkt-Sensorsonden, die extern an den Fläschchen angebracht werden, (b) der drahtlosen Elektronik mit geringem Stromverbrauch, die Daten drahtlos liest und überträgt, und (c) dem 2D Numerisches Modell, das das von der Fläschchenwand gemessene Temperaturprofil in die tatsächliche Produkttemperatur an jedem Punkt während des Primärtrocknungsprozesses umwandelt. Diese Studie zeigt, dass die vorgeschlagene Methode effektiv zur nicht-invasiven Echtzeitüberwachung der Trocknungsdynamik und der Produkttemperatur während des Gefriertrocknungsprozesses eingesetzt werden kann.

Das nicht-invasive drahtlose Trackingsystem wurde entwickelt, um einen Gefriertrocknungsprozess über die gesamte Charge hinweg zu überwachen, wobei nahezu keine Interaktion mit dem tatsächlichen Produkt erfolgt. Dies erreichen wir, indem wir die Temperatur an verschiedenen Standorten überwachen und die Sublimationsfront des Lyophilisierungsprozesses verfolgen. Diese Methode basiert auf (a) dem Anbringen flexibler Temperaturmesssonden an der Außenseite des Fläschchens und (b) der Verwendung einer Multiphysik-Simulation, um die Temperatur des Produkts im Inneren des Fläschchens zu ermitteln.

Prototyp einer flexiblen Temperatur-Mehrpunkt-Messsonde: (a) schematisch und (b) realer Prototyp. Die Sensoren sind an 6R-SCHOTT-Fläschchen angebracht, deren Höhe und Durchmesser 40 mm bzw. 22 mm betragen. Jede Messsonde enthält 5 Messelemente. Der Abstand zwischen zwei benachbarten Sensorelementen beträgt 3,05 mm.

Eine flexible Mehrpunkt-Sensorsonde wird mithilfe lichtempfindlicher Lithographie und chemischem Ätzen entworfen und hergestellt. Das hergestellte Gerät ist in der Lage, Informationen über die Temperatur des Produkts während des Gefriertrocknungsprozesses zu extrahieren. Abbildung 1 zeigt ein Konzept und mehrere realisierte Prototypen des vorgeschlagenen Sensors. Zur Herstellung des vorgeschlagenen flexiblen Sensors verwenden wir eine etablierte, großtechnische Fertigungsmethode für elektronische Standardkomponenten. Das Sensorgerät erfordert im Gegensatz zu Parvis et al.15 keine Modifikationen der Fläschchen. Das drahtlose und flexible Foliendesign ermöglicht die mehrfache Verwendung des Sensorelements mit unterschiedlichen Fläschchengrößen und ohne Einschränkung der industriellen automatischen Ladepraktiken. Darüber hinaus ermöglichen mehrere NTC-Thermistoren (Negative Temperature Coefficient), die auf dem flexiblen Substrat montiert sind, die Messung der Temperatur in verschiedenen Höhen über dem Fläschchen. Der Endbenutzer kann das Design entsprechend den verwendeten Fläschchenabmessungen überarbeiten. In diesem Artikel integrieren wir fünf Sensorelemente in jede Sensorsonde, wobei das untere Element am Boden des Fläschchens platziert wird. Der Abstand zwischen zwei benachbarten Messsonden beträgt 3,05 mm.

Herstellungsprozess der flexiblen Kapton-Sensoren: (a) Herstellungsschritte, (b) hergestelltes Sensorsubstrat.

Abbildung 2 zeigt den verwendeten Herstellungsprozess zur Herstellung der flexiblen Temperatursensoren. Die Sensoren werden auf dem Kupfer-Kapton-Laminat Pyralux AP8555R von DuPont hergestellt. Die Substratdicke beträgt 0,127 mm und die Kupferdicke 0,018 mm. Das Kupfer wird mithilfe eines lichtempfindlichen Lithographie-Mikrofabrikationsprozesses strukturiert. Konkret verwendeten wir den Negativ-Trockenfilm-Fotolack TentMaster TM200i von DuPont, der auf dem flexiblen Substrat heißgewalzt wurde und durch eine Fotomaske mit dem MA6 Karl Suss Aligner UV-Licht mit 14 mW/cm\(^{2}\) ausgesetzt wurde. Wir haben auch das Kupferätzmittel CE-100 von Transene verwendet, um am Ende des in Abb. 2b gezeigten Herstellungsschritts die gewünschten Kupferspuren zu bilden. Die Sensorbaugruppe kann je nach Anwendung auf die Außen- oder Innenseite des Fläschchens übertragen werden, wie in Abb. 1 dargestellt.

Der NTC-Thermistor ist ein elektronisches Bauteil mit kleiner Grundfläche (0,4 mm \(\times\) 0,2 mm), das zur Erfassung der Produkttemperatur verwendet wird. Dieser Thermistor besteht aus Metalloxiden, die beim Durchlaufen eines Sinterprozesses eine negative Abhängigkeit des elektrischen Widerstands (R) von der Temperatur (T) ergeben. Aufgrund der großen negativen Steigung führt eine kleine Temperaturänderung zu einer erheblichen Änderung des elektrischen Widerstands bei einer niedrigeren Temperatur. Der Nachteil eines solchen Thermistors ist seine nichtlineare Kennlinie. Daher muss jeder Thermistor kalibriert werden, um die Messgenauigkeit sicherzustellen. Die Steinhart-Hart-Gleichung (S-H) ist das am häufigsten verwendete Modell zur Beschreibung der nichtlinearen Charakteristik des Thermistors, wie unten gezeigt.

Die Symbole lauten wie folgt: T ist die Temperatur in Grad Kelvin, ln (R) ist der natürliche Logarithmus des gemessenen Widerstands des Thermistors und A, B und C sind Konstanten. Um die Werte dieser Konstanten zu erhalten, wird jeder Thermistor bei drei verschiedenen Temperaturen verwendet: 20 \(^\circ\)C, 0 \(^\circ\)C und − 40 \(^\circ\)C. Anschließend passen wir die Koeffizienten eines Polynoms dritter Ordnung in die logarithmischen Widerstandswerte ein, um eine optimale Übereinstimmung mit den inversen Temperaturwerten zu erzielen (Abb. 3).

Beispiel einer gemessenen und angepassten Widerstandsreaktion gegenüber der Temperatur des 10K-NTC-Thermoelements.

Abbildung 4 zeigt das Blockdiagramm der drahtlosen Sensorelektronik mit geringem Stromverbrauch. Ähnlich wie bei der vorherigen Arbeit13,26,27 wird das nRF52832-System-on-Chip von Nordic Semiconductor28 zur Verarbeitung und Übertragung der Messungen über eine 2,4-GHz-Funkverbindung29 eingesetzt. Die Sendeantennen befinden sich in der Kammer an der Seite jedes Fläschchens neben dem Stopfen, wie in Abb. 1 dargestellt. Die Sensorelektronik wird vom HF-Harvester P2110B von Powercast30 mit Strom versorgt, der die gewonnene HF-Energie in einem Superkondensator speichert. Die Temperaturmessung nutzt außerdem den integrierten 12-Bit-Analog-Digital-Wandler mit sukzessiver Approximation (SAADC). Die Temperaturfühler-Thermistoren sind an einen Lastwiderstand von \(97\,\hbox {k}\Omega\) angeschlossen. Jeder Spannungsteilerschaltkreis ist für jeden Thermistor unabhängig und wird unabhängig über die GPIO-Pins (Allzweck-Eingang/Ausgang) des Mikrocontrollers mit Strom versorgt. Die Brückenspannung von jedem Spannungsteilerkreis wird an einen 8-zu-1-Multiplexer, einen Vorverstärkungsverstärker, angeschlossen und dann vom eingebauten 12-Bit-ADC (0,6 V Referenzspannung) gemessen. Während des Betriebs passt der Mikrocontroller den Vorverstärkungsverstärker für jeden Temperatursensor dynamisch an, um der nichtlinearen Charakteristik des Thermistors entgegenzuwirken und eine Spannungssättigung zu vermeiden. Die 2,4-GHz-Empfangsmonopolantenne befindet sich außerhalb der Kammer an der vorderen Ladetür, wie in Abb. 5 dargestellt. Das System wurde erfolgreich unter typischen Niederdruck- und Temperaturbedingungen von –80 °C und 50 mTorr getestet. Außerdem haben Tipnis et al.31 die verschiedenen Methoden der elektronischen Sterilisation für ähnliche Anwendungen aufgezeigt.

Blockdiagramm der drahtlosen Sensorelektronik.

Versuchsaufbau.

Um das von den flexiblen Mehrpunkt-Sensorelementen gemessene Temperaturprofil zu verstehen, erstellen wir mit der Software COMSOL multiphysics32 ein numerisches Modell für die primäre Trocknungsphase der Lösung in einem Fläschchen. Das Modell ermöglicht die Ermittlung der Temperaturverteilung auf der Fläschchenoberfläche und im Inneren des Fläschchens (Produkttemperatur). Die Simulationsergebnisse werden anhand der tatsächlichen Messungen validiert und weiter untersucht.

Im vorgeschlagenen Modell lösen wir numerisch das transiente (Zeitbereichs-)Wärme- und Stoffübertragungsproblem während der primären Trocknungsphase des Gefriertrocknungsprozesses für das Produkt in einem Glasfläschchen. Die Variation der Produkt- und Fläschchentemperaturen sowie die Position der Sublimationsfront werden vorhergesagt. Die Geometrie und die Randbedingungen für die zweidimensionale achsensymmetrische Problemstellung sind in Abb. 6 dargestellt. Das Fläschchen wird zunächst mit gefrorener \(5\%\) Mannitol-v/v-Lösung gefüllt. Diese wird zu Beginn der Simulation in die gefrorene Zone (\(96\%\) des Gesamtvolumens) und die getrocknete Zone (\(4\%\) des Gesamtvolumens) aufgeteilt.

In COMSOL-Simulationen wurden folgende Module verwendet: „Heat Transfer in Porous Media“, „Darcy's Law“ und „Deformed Geometry“. In diesem Modell werden mehrere Wärmeübertragungsmechanismen berücksichtigt: konvektive Wärmeflüsse aus der Umgebung, Wärmeaustausch zwischen Fläschchen, getrocknetem/gefrorenem Produkt und Regal. Die Wärmeübertragungsgleichungen für den Eisbereich ohne Konvektion und für den Trockenbereich mit Konvektion werden gelöst. Der Stoffübergang wird mit dem Darcy-Gesetz aufgelöst und die Dampfdichte wird mit dem idealen Gasgesetz berechnet. Der Wärmeaustausch mit der Umgebungsluft und dem Regal wird durch die Wärmeübergangskoeffizienten dargestellt. Es wird davon ausgegangen, dass die getrockneten und gefrorenen Bereiche homogen sind und die Anwesenheit des Inertgases während des primären Trocknungsprozesses vernachlässigt wird. Der Kammerdruck wird oben am Produkt eingestellt. Die in den Simulationen verwendeten Hauptparameterwerte sind in den Tabellen 2, 3 und 4 aufgeführt. Es wird eine vollständig gekoppelte Simulation mit einem multifrontalen Massively Parallel Sparse Direct (MUMPS)-Löser mit der nichtlinearen Newton-Methode angewendet. Die Temperatur an der Sublimationsgrenzfläche wird mithilfe des Sättigungsdampfdrucks berechnet (Clausius-Clapeyron-Gleichung21,33):

wobei \(L_{S}\) die latente Sublimationswärme ist.

Die gekoppelten Wärme- und Massenbilanzen werden an der sich bewegenden Netzgrenzfläche gelöst und führen zur Stefan-Bedingung, um die Grenzflächengeschwindigkeit zu erhalten:

wobei \(Q_{S}\) der normale Wärmeflusssprung an der Grenzfläche ist, \(\varepsilon\) die Produktporosität. Dies wird mithilfe des Lagrange-Multiplikators mit aktivierten schwachen Einschränkungen bewertet. Gleichung (3) beschreibt die Stefan-Bedingung für die normale Netzgeschwindigkeit als Teil des „Vorgeschriebenen normalen Netzgeschwindigkeitsknotens“. Die Eisphase wird als unbeweglich angenommen. Die transiente Analyse mit der verformten Geometrieschnittstelle wird durchgeführt, um die Eisoberfläche im Inneren des Fläschchens zu verfolgen (Abb. 6).

Wärmeübertragungsmechanismen zwischen Fläschchen, Produkt, Regal und Umgebung während der primären Trocknungsphase des Lyophilisierungsprozesses.

Die in der COMSOL-Simulation verwendete vereinfachte Fläschchengeometrie ist in Abb. 7 dargestellt. Neben den wichtigsten geometrischen Abmessungen des Fläschchens und der Materialien wird auch die Größe der Heizzonen am Fläschchenboden angezeigt: 0,4 cm vom Fläschchenrand werden als verwendet Die Zone mit höherer Wärmeübertragung, die einen engeren Kontakt zwischen Regal und Fläschchen zwischen den Oberflächen nachahmt.

Vereinfachte SCHOTT 6R-Fläschchengeometrie, die in der Simulation verwendet wird.

Versuchsaufbau: (a) zwei isolierte Fläschchen (Glas und Kunststoff) mit einer Wärmekamera (b) 2 Mittelfläschchen, ausgestattet mit flexiblen Sensoren, platziert in der Mitte eines vollen Tabletts. (c) Versuchsaufbau zum Testen der Thermoelementheizung.

Gefriertrocknungsläufe wurden in einem Gefriertrockner im Labormaßstab (REVO, Millrock Technology, Kingston, NY) im LyoHub-Forschungslabor der Purdue University durchgeführt, wie in Abb. 5 dargestellt. Der Gefriertrockner ist mit einem Vakuum ausgestattet Kapazitätsmanometer (MKS Instruments Baratron 622A) und ein Pirani-Manometerdrucksensor (Granville-Phillips 275 Mini-Convectron). An der Seite der Kammer ist eine 915-MHz-Monopolantenne angebracht, die die Sensoren drahtlos mit Strom versorgt. Um Undichtigkeiten zu verhindern und das Koaxialkabel während der Gefriertrocknung vor dem Vakuum zu schützen, wird außerdem ein spezieller Vakuum-Durchgangs-SMA-Stecker verwendet, um das HF-Koaxialkabel in die Kammer zu führen und die Antenne mit Strom zu versorgen. Der Datenerfassungscomputer ist außerdem mit einem 2,4-GHz-ANT-Konnektivitäts-USB-Stick ausgestattet, um die erforderliche Sensorkonnektivität zu ermöglichen.

Mit diesem Aufbau werden drei Sätze von Gefriertrocknungsexperimenten durchgeführt, um die Leistung des flexiblen Temperatursensors zu bewerten. Jeder Satz konzentriert sich auf die Erkundung eines anderen Szenarios, wie in den folgenden Abschnitten beschrieben. Darüber hinaus werden die Experimente in jedem Satz mindestens dreimal wiederholt, um zuverlässige Daten zu liefern. Vordefinierte Gefriertrocknungsrezepte (Tabelle 1) werden in allen drei Läufen in pharmazeutischen 6R-Fläschchen von SCHOTT mit 4 ml, gefüllt mit 5 %iger D-Mannitol-Lösung (Sigma Chemical Company, Deutschland), verwendet. Bei allen drei Experimenten wurden Regaltemperatur, Lufttemperatur und Produkttemperatur mit herkömmlichen Thermoelementen vom Typ T von Omega gemessen.

Die erste Versuchsreihe (Abb. 8a) konzentriert sich auf die Ermittlung der richtigen Sensorleistung an zwei Fläschchentypen. Konkret testen wir die Sensoren an zwei verschiedenen Arten von Fläschchen aus Glas (6R-SCHOTT-Fläschchen) und Kunststoff (SiO\(_{2}\)-Fläschchen: https://www.sio2ms.com/). Außerdem setzen wir herkömmliche Thermoelemente (TCs) unten in der Mitte jedes Fläschchentyps ein, um die Produkttemperatur zu messen. Eine thermische IR-Kamera (FLIR Lepton 3.5) wird verwendet, um das Gefrierverhalten des Produkts zu überwachen.

Der zweite Versuchssatz (Abb. 8b) konzentriert sich auf die Bewertung der Leistung des virtuellen Thermoelements unter realistischen Gefriertrocknungsbedingungen. In diesem Set werden zwei Fläschchen mit flexiblen Sensoren und herkömmlichen TCs in der Mitte des Tabletts platziert. Das Tablett enthält insgesamt ca. 400 Fläschchen.

Im dritten Versuchssatz (Abb. 8c) werden vier mit den flexiblen Sensoren ausgestattete Fläschchen nebeneinander in der Mitte des Tabletts platziert. Im Gegensatz zum ersten und zweiten Satz ist nur die mittlere Libelle (roter Kreis in Abb. 8c) auch mit einem herkömmlichen TC ausgestattet. Dieses Set zielt darauf ab, die konventionellen TC-Heizeffekte mit Hilfe des vorgeschlagenen virtuellen Thermoelements zu bewerten.

Abbildung 9a und b zeigen das Temperaturprofil, das von den fünf Sensorelementen des virtuellen Thermoelements während der Gefrierphase der ersten Versuchsreihe für die Glas- und Kunststofffläschchen gemessen wurde. In beiden Fällen misst das untere Sensorelement die niedrigste Temperatur, während das obere Element die höchste anzeigt. Dies ist zu erwarten, da das untere Sensorelement direkt am Boden des Fläschchens, am nächsten zum Regal, platziert ist. Die Wärmebildkameraaufnahmen der Glas- und Kunststofffläschchen sind ebenfalls abgebildet (Abb. 9).

Wärmebild Nr. 1 zeigt den Moment unmittelbar vor der Keimbildung in beiden Fläschchen. Wie in Abb. 9a,b gezeigt, beginnt die unkontrollierte Keimbildung direkt nach Nr. 1 und führt zu einem starken Temperaturanstieg (Bild Nr. 2). Die Wärmebildkamera erfasst beide Momente für beide Fläschchen. Allerdings sind die beiden von den Sensorelementen erfassten Temperaturprofile aufgrund der unterschiedlichen Wärmeleitfähigkeit von Glas und Kunststoff, unterschiedlicher Fläschchendicke und -masse sowie unterschiedlicher Fläschchenbodenformen nicht identisch. Alle Sensorelemente steigen beim Glasfläschchen schnell auf −2 \(^\circ\)C an, knapp unter der Produkttemperatur. Andererseits erreichen die flexiblen Sensorelemente niedrigere Temperaturen bis zu − 5 \(^\circ\)C für das Kunststofffläschchen.

Darüber hinaus sind auch die Temperaturprofile der beiden Fläschchen nach der Keimbildung unterschiedlich. Wie die Sensorelemente bei Punkt 4 anzeigen, wird das Glasfläschchen von unten gekühlt. Die Temperatur steigt vom Boden des Fläschchens nach oben allmählich an. Bei der Kunststoffampulle hingegen konnte ein solches Abkühlungsprofil nicht beobachtet werden. Das Produkt scheint im Plastikfläschchen gleichmäßig zu gefrieren. Diese Ergebnisse zeigen, dass flexible Sensorelemente die Gefrierdynamik in beiden Fläschchen erfolgreich erfassen.

Von den Sensorelementen gemessenes Temperaturprofil und Wärmebildkameraaufnahmen (5 Zeitpunkte) für die Glas- und Kunststofffläschchen während der Gefrierphase von 4 ml 5 %iger Mannitlösung.

Wir modellieren die primäre Trocknungsstufe und vergleichen die Messwerte des virtuellen Thermoelements mit tatsächlichen experimentellen Daten. Ein ganzes Regal mit 6R-Fläschchen (403 Einheiten), gefüllt mit 4 ml 5 %iger Mannitlösung, wird im REVO Millrock Lyophilisator gefriergetrocknet. Der Kammerdruck ist auf 60 mTorr und die Regaltemperatur auf 20 \(^\circ \hbox {C}\) eingestellt. Abbildung 12 zeigt die simulierte Position der Sublimationsfront mit dem Rechennetz und den Temperaturfeldern des Fläschchens sowie des Produkts für drei Momente. Die porösen und festen Domänen sind mit einem strukturierten kartierten Gitter vernetzt, während die Fläschchendomäne mit einem unstrukturierten Gitter vernetzt ist. Die Simulation beginnt mit einer einheitlichen Anfangstemperatur von 228 K für Fläschchen und Produkt und verläuft dann nach unten. Die automatische Neuvernetzung der gesamten Geometrie erfolgt, wenn die Verzerrung der Zellen einen bestimmten Grad erreicht. Die Sublimation stoppt, wenn die Vorderseite nach 15,7 Stunden den Boden des Fläschchens berührt. Während des primären Trocknungsprozesses erhitzt das Fläschchen das Produkt, wodurch sich die Front in der Nähe der Fläschchenwand schneller ausbreitet und konvex wird. Die Produkt- und Fläschchentemperaturen steigen mit fortschreitender Simulation aufgrund der oben genannten Wärmeübertragungsmechanismen.

Abbildung 10 zeigt das aufgezeichnete Temperaturprofil von Fläschchen Nr. 7 (Position im Tablett ist in Abb. 8b dargestellt) während der Primärtrocknung für eine 5 % w/v Mannit-Lösung, überwacht durch zwei nicht-invasive flexible Sensorelemente und zwei herkömmliche 36-Gauge-Thermoelemente jeweils in die gleichen Fläschchen gegeben. Außerdem wurden Prozessdaten, einschließlich Regaltemperatur, Lufttemperatur und Pirani-/Kapazitätsmanometer-Druckmessung, aufgezeichnet. Während dieses Laufs werden die vordefinierten Gefriertrocknungsrezepte (Tabelle 1) mit einer auf 20 \(^\circ \hbox {C}\) eingestellten Regaltemperatur und einem Kammerdruck von 60 mTorr verwendet. Zu Beginn der Primärtrocknung steigt die Stellflächentemperatur von − 45 auf 20 \(^\circ \hbox {C}\) . Dies führt zu einem starken Anstieg der Fläschchentemperatur, der sowohl bei den Sensorelementen als auch bei herkömmlichen Thermoelementmessungen beobachtet werden kann. Zu Beginn der Primärtrocknung (nach 4 Stunden in Abb. 10) zeigt der untere Sensor mit steigender Produkttemperatur den höchsten und der obere Sensor den niedrigsten Wert an. Mit fortschreitender Primärtrocknung und Fortschreiten der Sublimationsfront kehrt sich dieser Trend um (Wendepunkt) und der obere Sensorwert übersteigt den oberen, mittleren, mittleren und unteren Sensorwert. Wie in Abb. 10 dargestellt, werden die Messwerte durch die Sensorelemente erfasst. Der primäre Trocknungsendpunkt kann anhand der Druckmessungen des Pirani-Drucks und des Kapazitätsmanometers34 bestimmt werden. Die Primärtrocknung endet, wenn sich der Pirani-Wert dem Kapazitätsmanometer-Messwert annähert. Alle Temperatursensorelemente zeigten eine perfekte Übereinstimmung im Temperaturmessprofil mit den von den Thermoelementen erhaltenen Daten. Interessanterweise zeigten beide Mehrpunkt-Temperaturmesselemente einen frühen Temperaturanstieg gegen Ende der Primärtrocknung im Vergleich zu herkömmlichen Thermoelementdaten, die eine Erwärmung der Fläschchenwände erkennen ließen.

Prozessparameter der Primärtrocknungsstufe für das in Tabelle 1 beschriebene Rezept. Messwerte des CM-Kapazitätsmanometers und des Pirani-Pirani-Messgeräts, \(T_{sh}\) Regaltemperatur, \(T_{Luft}\) Lufttemperatur in der Kammer. Gemessene Produkttemperatur: TC – Thermoelement-Messwerte und farbcodierte flexible Sensormesswerte von 6R-SCHOTT-Fläschchen, gefüllt mit 4 ml 5 %iger Mannitlösung.

Messwerte der Temperatursensorelemente im Vergleich zum Messwert des virtuellen Thermoelements an den Fläschchenwänden und im Inneren des Fläschchens während der Primärtrocknungsphase für drei Sensoren am mittleren Fläschchen Nr. 7 (schematische Position des Fläschchens ist in Abb. 8b dargestellt).

Simulierte Sublimationsfrontposition (violette Kurve) mit Rechennetz und Temperaturfeldern des Fläschchens und des Produkts für 0, 8 und 15 Stunden.

Leistungsbewertung des virtuellen Thermoelements für das zentrale Fläschchen Nr. 7 (schematische Position des Fläschchens ist in Abb. 8b dargestellt) während der Primärtrocknungsphase.

Leistungsbewertung des virtuellen Thermoelements für das zentrale Fläschchen Nr. 6 (schematische Position des Fläschchens ist in Abb. 8b dargestellt) während der Primärtrocknungsphase.

Die Leistung des virtuellen Thermoelements wurde anhand von Daten aus den Gefriertrocknungsexperimenten validiert, wie in den vorherigen Abschnitten erwähnt. Das numerische Modell wurde so abgestimmt, dass es mit den Daten des Sensorelements während der in Abb. 10 dargestellten Primärtrocknungsstufe übereinstimmt. Daher sollte der numerische Thermoelementwert nahe an der Produkttemperatur liegen, die im Experiment mit einem herkömmlichen Thermoelement gemessen wurde, was bedeuten würde, dass gute Leistung virtueller Thermoelemente. Die Eingabeparameter wurden in drei Gruppen eingeteilt: Die erste sind die festen Simulationsparameter (Tabelle 2). Diese Parameter können sich von Durchlauf zu Durchlauf für dasselbe Produkt nicht ändern (z. B. Glasfläschcheneigenschaften, Materialeigenschaften (z. B. Eigenschaften des getrockneten Produkts) und Eis-/Dampfeigenschaften). Die zweite Gruppe sind die Prozesssimulationsparameter (Tabelle 3). Bei diesen Parametern handelt es sich um die tatsächlichen Prozessdaten, einschließlich Regal-/Lufttemperaturen (gemessen mit herkömmlichen Thermoelementen) und Kammerdruck (gemessen mit kapazitiven Manometern), die direkt im Modell verwendet werden. Die letzte Gruppe, die sogenannten abgestimmten Prozessparameter (Tabelle 4), umfasst Parameter, die von Fläschchen zu Fläschchen variieren (z. B. Wärmeübertragungskoeffizienten). Sie sind so abgestimmt, dass sie den Ausgang des virtuellen Thermoelements mit den tatsächlichen Daten der Sensorelemente in Einklang bringen. Die Dampfviskosität wurde unter Verwendung des von Alexeenko et al.35 abgeleiteten Ausdrucks berechnet, wobei die experimentell gemessenen36,37,38,39 Werte und die Daten der International Association for the Properties of Water and Steam Formulation40 für die Wasserdampfviskosität in diesem Bereich verwendet wurden von \(-23\;^\circ C\) bis \(227\;^\circ C\). Die Potenzgesetz-Kurvenanpassung basiert auf dem VHS-Molekülmodell (Variable Hard Sphere) mit einem effektiven Durchmesser von \(5,78 \text{\AA}\):

Die durchgezogenen Linien in Abb. 11 zeigen die von den Sensorelementen gemessenen Temperaturprofile. Die Simulation wird für Fläschchen Nr. 6 und Fläschchen Nr. 7 durchgeführt, wie in Abb. 8b dargestellt. Beide Fläschchen sind von sechs weiteren Fläschchen umgeben und können als Mittelfläschchen betrachtet werden. In beiden Fällen liegt die Simulation innerhalb von 1 \(^\circ \hbox {C}\) vom Experiment. In der Simulation werden die experimentellen Messwerte der Lufttemperatur in der Nähe des Fläschchens und der tatsächlichen Regaltemperatur verwendet. Abbildung 11 zeigt die Messungen von Sensorelementen im Vergleich zu den virtuellen Thermoelementmessungen für Fläschchen Nr. 6 und 3 Sensoren: oben, in der Mitte und unten. Die enge Übereinstimmung zwischen diesen Lesarten wird demonstriert.

Die Abbildungen 13b und 14b zeigen die Temperaturprofile, die aus numerischen Thermoelement-Messwerten und den herkömmlichen Thermoelement-Messwerten erhalten wurden, nachdem das Modell so abgestimmt wurde, dass es mit den Sensorelementdaten der Fläschchen Nr. 6 und Nr. 7 übereinstimmt. Die Wärmeübergangskoeffizienten wurden auf 9 und 12 W/m\(^2\)/K sowie 8 und 11 W/m\(^2\)/K für die Mitte und den Rand des Fläschchenbodens für zwei Fläschchen eingestellt , entsprechend. Außerdem wurde während des Abstimmungsprozesses ein Wärmeübertragungskoeffizient von 0,2 W/m\(^2\)/K auf den oberen Teil des Fläschchens über dem Produkt angewendet. Die Temperaturmesswerte der Sensorelemente und die Simulationsergebnisse sind für beide Fläschchen in den Abbildungen dargestellt. 13a und 14a. Die Simulation (gestrichelte Linien) liegt während des gesamten Zeitraums der Primärtrocknung innerhalb von 1\(^\circ\)–2\(^\circ\) von den experimentellen Daten. Die Abweichungen gegen Ende der Primärtrocknung sind auf die künstlichen Kriterien des Prozessendes in der Simulation zurückzuführen. Der Prozess gilt als beendet, wenn der Mindestabstand zwischen Gefrierfront und Fläschchenboden nahe Null liegt. Wenn also der Rand der Sublimationsfront den Boden des Fläschchens erreicht, stoppt die Simulation. Wie in den Abb. gezeigt. In den Abbildungen 13b und 14b zeigen die numerischen Thermoelement-Temperaturdaten eine hervorragende Übereinstimmung mit den herkömmlichen Thermoelement-Messwerten. Somit wird gezeigt, dass das virtuelle Thermoelement die tatsächliche Produkttemperatur genau und nicht-invasiv misst.

Abbildung 15 zeigt den Stoffübergangswiderstand, der für einen getrockneten Kuchen aus 5 %iger Mannitlösung berechnet und mit dem empirisch erhaltenen Ausdruck von Pikal et al.41 als Funktion der Trockendicke oder Kuchendicke \(L_{ck}\) verglichen wurde:

wobei \(A_0 = 1,4\), \(A_1 = 16\), \(A_2 = 0\).

Der Kuchenwiderstand aus der aktuellen Simulation berechnet sich nach19:

wobei \(A_{p}\) eine Produktfläche ist, \(P_{sub}\) und \(P_{ch}\) Sublimationsfront- und Kammerdrücke sind, \(\dot{m}_{ice}\ ) ist eine Eissublimationsrate. Der \(R_p\) misst die Dampfströmungsimpedanz, die sich aus der getrockneten Schichtstruktur ergibt. Es ist erwähnenswert, dass in der aktuellen Multiphysik-Simulation die Produktpermeabilität einer der Parameter ist, der zu \(R_p\) analog ist. Aus Abb. 15 ist ersichtlich, dass die \(R_p\)-Kurve von 5 % Mannit unter Verwendung der Daten aus der COMSOL-Simulation berechnet wurde und denen von Pikal et al.41 sehr nahe beieinander liegen. Die Beständigkeit des Produkts ist ein Parameter, der durch das Gefrierprotokoll beeinflusst werden kann, insbesondere durch die Temperatur der Keimbildung. Obwohl die aktuelle Simulation die ungleichmäßige Erwärmung des Fläschchens berücksichtigt und Produkt- und Fläschcheneigenschaften berücksichtigt, können einige Faktoren in der Simulation nicht direkt gemessen und berücksichtigt werden. Beispielsweise kann die relative Position der Fläschchen auf dem Regal aufgrund des Ladevorgangs oder menschlicher Faktoren variieren; auch die Variation der Wärmeübertragung auf dem Regal und der Druckverteilung innerhalb der Kammer gehören zu diesen Faktoren. Im Allgemeinen zeigt neben der Produkttemperaturanpassung auch die Form der \(R_p\)-Kurve aus der Simulation, dass das Modell die Physik des tatsächlichen Prozesses genau widerspiegelt.

Die Produktbeständigkeit wurde basierend auf der Simulation der primären Trocknungsstufe von 4 ml 5 %iger Mannitlösung in 6R-SCHOTT-Fläschchen im Vergleich zu \(R_{p}\) von Pikal et al.41 berechnet.

Mit der Möglichkeit, die Produkttemperatur während der Primärtrocknung nahe der Mitte des Fläschchenbodens zu messen, nutzen wir die Leistung des virtuellen Thermoelements, um die Auswirkungen der herkömmlichen Thermoelementheizung zu untersuchen. Abbildung 8c zeigt den Aufbau dieses Experiments, bei dem drei Fläschchen, die mit einem virtuellen Thermoelement ausgestattet waren, in der Mitte eines vollen Tabletts (grüne Punkte in Abb. 8c) platziert wurden und ein Fläschchen umgaben, das sowohl mit einem virtuellen Thermoelement als auch mit einem herkömmlichen Thermoelement ausgestattet war. Dieser Effekt ist in Abb. 16 dargestellt. Die Temperatur an den Wänden von vier Fläschchen in der Mitte des Regals wurde mithilfe von Sensorelementen gemessen. Für jedes Fläschchen wurde eine Simulation durchgeführt und die Wärmeübertragungskoeffizienten so angepasst, dass die beste Übereinstimmung zwischen den Messwerten der experimentellen Sensorelemente und der Simulation erreicht wird. Aus Abb. 16 ist ersichtlich, dass in Fläschchen Nr. 10 eine perfekte Übereinstimmung zwischen der herkömmlichen Thermoelementmessung und der numerischen Thermoelementsimulation erreicht wird. Der Wärmeübertragungskoeffizient wurde für andere Fläschchen angepasst, um die Übereinstimmung zwischen Experiment und Simulation zu erhalten. Abbildung 16 zeigt vier numerische Thermoelement-Messwerte in vier Fläschchen sowie einen konventionellen Thermoelement-Messwert in Fläschchen Nr. 10. In Fläschchen Nr. 10 besteht eine perfekte Übereinstimmung zwischen den konventionellen/numerischen Thermoelementmesswerten. Der durchschnittliche Unterschied zwischen dem virtuellen Thermoelement-Produkttemperaturmesswert und dem Messwert, der durch einen herkömmlichen Thermoelementmesswert registriert wird, beträgt \(1,01\,^\circ\)C (mit Fläschchen 6) und \(1,37\,^\circ\)C (mit Fläschchen). 7). Die maximale Differenz beträgt \(1,56\,^\circ\)C (mit Fläschchen 7). Diese berechneten Temperaturunterschiede sind auf das Vorhandensein des herkömmlichen Thermoelements in einem Fläschchen zurückzuführen. Der Einsatz flexibler Sensoren ermöglicht somit die Durchführung realer Temperaturmessungen. Weitere Experimente, die die Wirkung von Thermoelementen auf den Sublimationsprozess demonstrieren, sind in den Zusatzinformationen aufgeführt.

Produkttemperaturprofile während der Primärtrocknungsphase. Virtuelle Thermoelement-Messwerte für Fläschchen ohne Thermoelement (Fläschchen 6, 7, 8), Fläschchen mit Thermoelement (Fläschchen 10 mit TC) und experimentelle Thermoelement-Messwerte (TC-Experiment).

Die Entwicklung optimaler Lyophilisierungsverfahren für verschiedene Formulierungen in Fläschchen umfasst experimentelle Tests und rechnerische Ansätze zur Messung der Produkttemperatur. Eine strenge Temperaturkontrolle ist sowohl beim Gefrier- als auch beim Primärtrocknungsschritt unerlässlich, da die Gefrier- und Primärtrocknungsprotokolle die Struktur des getrockneten Produkts (Kuchen) bestimmen. Um über die gesamte Charge hinweg ein gleichmäßig getrocknetes Produkt zu erhalten, muss die Temperatur während dieser Phasen genau gesteuert werden. Insbesondere sollte die Eiskeimbildung während der Gefrierphase in einem engen Temperaturintervall erfolgen. Am wichtigsten ist, dass die Produkttemperatur während der Primärtrocknungsphase sicher unter der Kollapstemperatur gehalten wird. Aufgrund des Vorhandenseins von gebundenem Wasser im Produkt nach der Primärtrocknungsstufe kann die Kollapstemperatur relativ niedrig sein. Darüber hinaus sollten die kritischen Prozessparameter entsprechend gesteuert werden, um den Prozess zu optimieren und die Dauer der Primärstufe zu verkürzen. Neben dem Kammerdruck ist die Stellflächentemperatur einer dieser Parameter, der den Gestaltungsraum für die primäre Trocknungsstufe des Gefriertrocknungsprozesses definiert. Traditionell hängt die Regaltemperatur von der Temperatur der Wärmeübertragungsflüssigkeit (z. B. Silikonöl oder Methylenchlorid) im Inneren der Regale ab, die vom Steuersystem überwacht und so eingestellt wird, dass sie dem voreingestellten Profil folgt. Allerdings ist die Steuerung der Wärmeübertragung durch die Steuerung und Manipulation der Regaltemperatur relativ langsam, teilweise aufgrund der thermischen Trägheit des Systems, wodurch das Erhitzen und Kühlen des Regals zu einer erheblichen Verzögerung bei der Reaktion der Produkttemperatur führen kann. Alternativ kann der Kammerdruck des Trockners gesteuert und manipuliert werden, da der Wärmefluss vom Regal zum Produkt stark davon abhängt. Allerdings kann dieser Ansatz ziemlich riskant sein, da die Produkttemperatur praktisch den Druckschwankungen folgt; Daher können Änderungen von wenigen Pascal leicht die Produktqualität gefährden.

Da der kritische Teil jedes Lyophilisierungsverfahrens die primäre Trocknungsphase ist, muss den kritischen Modellierungsparametern der Trocknung eines Systems aus porösem Kuchen und festem Eis besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden. In dieser Arbeit wurde eine neue Technologie, ein virtuelles Thermoelement, vorgeschlagen und als Mittel zur Überwachung des Gefrier- und Trocknungsverhaltens sowie der Produkttemperatur während des Gefrierens untersucht, das auf der Verwendung eines flexiblen Mehrpunkt-Temperatursensors und einer fortschrittlichen Multiphysik-Simulation basiert -Trocknungsprozess. Das entwickelte virtuelle Thermoelement, das das zweidimensionale Modell mit dem Oberflächensublimations-Untermodell kombiniert, kann als eigenständiges, schnelles und genaues Rechenwerkzeug zur Vorhersage der Gefriertrocknungsdynamik verwendet werden. Es kann jedoch auch in einen allgemeinen 3D-CFD-Rechenrahmen als wesentlicher Bestandteil des endgültigen virtuellen Lyophilisatormodells einbezogen werden. Darüber hinaus kann das zweidimensionale Gefriertrocknungsmodell auf drei Dimensionen erweitert werden und die ungleichmäßigen Erwärmungseffekte des Fläschchens wie Randeffekte und 3D-Form der Sublimationsfront im Inneren des Fläschchens genau erfassen. Es wurde festgestellt, dass das vorgeschlagene virtuelle Thermoelement quantitativ genaue Ergebnisse für das Trocknungsverhalten liefert. Insbesondere die flexiblen Mehrpunkt-Sensorelemente können Informationen über das Temperaturprofil an der Fläschchenwand liefern. Diese Informationen liefern in Kombination mit der fortschrittlichen Multiphysik-Simulation die tatsächliche Produkttemperatur, Position und Form der Sublimationsschnittstelle und passen perfekt zu herkömmlichen Thermoelementmessungen. Die vorgeschlagene virtuelle Thermoelement-Technologie kann das Temperaturprofil innerhalb des Lösungsvolumens eines einzelnen Fläschchens während des Gefriertrocknungsprozesses effektiv verfolgen.

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Diese Arbeit wurde durch den National Science Foundation Grant #1827717 finanziert: Sensors, Computational Modeling, and Bioanalytical Technologies for Closed-Loop Lyophilization.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Xiaofan Jiang und Petr Kazarin.

Elmore Family School of Electrical and Computer Engineering, Purdue University, West Lafayette, 47907, USA

Xiaofan Jiang, Michael D. Sinanis, Ahmad Darwish, Nithin Raghunathan und Dimitrios Peroulis

School of Aeronautics and Astronautics, Purdue University, West Lafayette, IN, 47907, USA

Petr Kazarin & Alina Alexeenko

Davidson School of Chemical Engineering, Purdue University, West Lafayette, IN, 47907, USA

Alina Alekseenko

School of Industrial Engineering, Purdue University, West Lafayette, IN, 47907, USA

Michael D. Sinanis

Birck Nanotechnology Center, Purdue University, West Lafayette, IN, 47907, USA

Petr Kazarin, Michael D. Sinanis, Ahmad Darwish, Nithin Raghunathan, Alina Alexeenko und Dimitrios Peroulis

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DP, XJ und NR haben den Sensor konzipiert; NR, MS und XJ entwickelten die Sensorherstellungsmethode; PK und AA entwickelten den Modellierungsansatz; PK führte Modellierungen durch; DP, AA, XJ, NR, AD und PK entwarfen die Experimente; XJ, AD und PK führten experimentelle Messungen durch; Alle Autoren analysierten die Ergebnisse und überprüften das Manuskript.

Korrespondenz mit Alina Alexeenko.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Jiang, X., Kazarin, P., Sinanis, MD et al. Eine nicht-invasive Mehrpunkt-Produkttemperaturmessung für die pharmazeutische Lyophilisierung. Sci Rep 12, 12010 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-16073-x

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Eingegangen: 18. November 2021

Angenommen: 09. Mai 2022

Veröffentlicht: 14. Juli 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-16073-x

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